"The Enteric Nervous System in gut and brain disorders"
Système nerveux entérique et maladies neurodégénératives
Présentation du projet
La maladie de Parkinson peut être considérée comme la maladie neurodégénérative prototypique de l’axe intestin-cerveau. En effet, des lésions similaires à celles observées dans le système nerveux central (dépôts d’alpha-synucléine) sont présentes dans le système nerveux entérique chez la grande majorité des personnes atteintes de maladie de Parkinson et les troubles digestifs (constipation, sensation de plénitude gastrique…) sont fréquents au cours de la maladie. Il est proposé que le tube digestif et le système nerveux entérique jouent un rôle dans l’initiation et le développement de la maladie. Notre équipe a été la première à montrer qu’il était possible de détecter les dépôts d’alpha-synucléine dans les neurones entériques à partir d’une simple biopsie digestive ouvrant la voie à un diagnostic histopathologique de la maladie du vivant du patients. Nous avons montré ultérieurement que la charge lésionnelle en alpha-synucléine dans les biopsies digestive était liée à la gravité de la maladie de Parkinson. Notre projet actuel a pour but de mieux comprendre l’atteinte digestive au cours de la maladie en nous intéressant non seulement aux neurones entériques mais aussi aux cellules gliales entériques et aux cellules épithéliales intestinales. Le projet IBIMPark (Laurène Leclair, investigatrice principale) étudie l’inflammation et la perméabilité digestive dans la maladie de Parkinson à stade précoce et ce à partir de biopsies digestives. Sébastien Paillusson étudie le rôle physiologique des membranes du réticulum endoplasmique associées aux mitochondries dans les neurones entériques leur rôle possible dans la neuropathie entérique de la maladie de Parkinson. Notre troisième projet s’intéresse à la régulation de l’expression dans les neurones et la glie entérique de la protéine LRRK2 qui est impliquée dans des formes familiales de maladie de Parkinson.
Figure 1. Types de cellules pouvant être analysés à l'aide d'une biopsie gastro-intestinale de routine. Les pinces à biopsie utilisées pour les biopsies digestive en routine sont capables de capturer les cellules épithéliales intestinales ainsi que les cellules gliales entériques (CGE) et les prolongements des neurones présents dans la muqueuse. Les biopsies permettent aussi de d’accéder aux CGE et aux corps cellulaires des neurones du plexus sous-muqueux (SMP). Les niveaux d'expression et la distribution de marqueurs neuronaux tels que la protéine des chaines lourdes des neurofilaments de 220 kDa (NF-220), les marqueurs gliaux entériques tels que S100-b et les protéines des jonctions serrées telles que l'occludine peuvent être analysés par immunohistochimie. MM : musculeuse muqueuse ; MP : plexus myentérique ; SMP : plexus sous-muqueux. Cette figure a été en partie créée grâce à Servier Medical Art, sous licence Creative Commons Attribution 3.0 Unported License.
Figure 2. Analyses pouvant être effectués à partir d’une seule biopsie colique. 1) La biopsie peut être transférée dans une boîte de Pétri recouverte de Sylgard pour être microdisséquée sous un stéréomicroscope. La sous-muqueuse est ensuite séparée mécaniquement de la muqueuse et les niveaux d'expression et la distribution des marqueurs neuronaux tels que NF-220, les marqueurs gliaux entériques tels que S100-b et les protéines des jonctions serrées telles que ZO-1 peuvent être analysés par immunohistochimie. 2) La biopsie peut être congelée pour une analyse plus approfondie par PCR, électrophorèse 1D et 2D. L'illustration montre un immunoblot GFAP 2D réalisé à l'aide de lysats de 2 biopsies coliques regroupées (sujet témoin). 3) La biopsie fraîche peut être montée dans des chambres d'Ussing pour une analyse ex vivo de la perméabilité intestinale. Cette figure a été en partie créée à l'aide de Servier Medical Art, sous licence Creative Commons Attribution 3.0 Unported License.
Chercheurs / Cliniciens
Pascal Derkinderen
+33 2 40 41 90 81
pascal.derkinderen@univ-nantes.fr
Guillaume Chapelet
guillaume.chapelet@chu-nantes.fr
Laurène Leclair-Visonneau
+33 2 40 16 54 95
Laurene.Leclair-Visonneau@univ-nantes.fr
ITA
Thilbaud Oullier
+33 2 40 41 29 50
thilbaud.oullier@univ-nantes.fr
Etudiants
Hannah Kunz
+33
hannah.kunz@etu.univ-nantes.fr
Gaëlle Pinard
+33
gaelle.pinard@chu-nantes.fr
Loïc Sellier
+33
loic.sellier@ymail.com
Financements
Publications
Delfino G, Briand JB, Oullier T, Nienkemper L, Greig J, Véziers J, Neunlist M, Derkinderen P, Paillusson S. Characterisation of Mitochondria-associated ER membranes in the enteric nervous system under physiological and pathological conditions. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2024 Jan. Link
Pellegrini C, Fornai M, D'Antongiovanni V, Antonioli L, Bernardini N, Derkinderen P. The intestinal barrier in disorders of the central nervous system. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Jan;8(1):66-80. Link
Lebouvier T, Neunlist M, Bruley des Varannes S, Coron E, Drouard A, N'Guyen JM, Chaumette T, Tasselli M, Paillusson S, Flamand M, Galmiche JP, Damier P, Derkinderen P. Colonic biopsies to assess the neuropathology of Parkinson's disease and its relationship with symptoms. PLoS One. 2010 Sep 14;5(9):e12728. Link
Leclair-Visonneau L, Clairembault T, Coron E, Le Dily S, Vavasseur F, Dalichampt M, Péréon Y, Neunlist M, Derkinderen P. REM sleep behavior disorder is related to enteric neuropathology in Parkinson disease. Neurology. 2017 Oct 10;89(15):1612-1618. Link
de Guilhem de Lataillade A, Verchere J, Oullier T, Prigent A, Durand T, Pellegrini C, Neunlist M, Baron T, Rolli-Derkinderen M, Derkinderen P. LRRK2 is reduced in Parkinson's disease gut. Acta Neuropathol. 2021 Sep;142(3):601-603. Link